2023年11月11~13日，一年一度全球心血管领域的顶尖盛会——美国心脏协会（AHA）科学年会在费城隆重举行。2023 AHA会议汇集了众多心血管科学领域资深学者，本次大会报道的一年两针*全球首创小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物英克司兰新进展备受瞩目，两项真实世界研究亮相大会，结果表明英克司兰强效降脂且较PCSK9单克隆抗体显著提升患者血脂管理依从性。
一、2023 AHA真实世界数据解读：长期达标轻松实现，英克司兰推动降脂依从性革命
1、英克司兰较PCSK9单抗治疗显著提升6个月依从性
美国医疗理赔数据库回顾性分析了2022年1月至今的数据，包括英克司兰起始治疗、阿利西尤单抗及依洛尤单抗使用患者，采集患者各类降脂药物使用情况[1]。采用药物覆盖天数比例（真实服药天数/观察期总天数，PDC）来评估药物依从性水平，PDC≥80%定义为依从性好，PDC<80%为依从性差。
基线时，英克司兰组、阿利西尤单抗组和依洛尤单抗组患者平均年龄分别为69.6岁、66.3岁和64.6岁，英克司兰组动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的比例最高，为75.1%，PCSK9单抗患者为62.4%~66.2%。背景治疗中他汀使用比例在英克司兰组、阿利西尤单抗组和依洛尤单抗组依次为为53.7%、58.0%和62.3%。
结果显示，英克司兰组患者平均依从性显著优于依洛尤单抗及阿利西尤单抗组且仅有英克司兰帮助患者实现了6个月依从性良好：1:1匹配后分析，治疗6个月，无论与阿利西尤单抗还是依洛尤单抗相比，英克司兰组患者平均PDC均显著更高（0.85 vs. 0.69、0.70，均P<0.0001，图1），仅有英克司兰组达到了依从性好的PDC标准。
图1. 英克司兰组治疗6个月平均依从性显著高于两种PCSK9单抗组
英克司兰组患者依从性好的比例更高：英克司兰组69.9%患者达到依从性好的标准，显著高于依洛尤单抗组（48.6%）及阿利西尤单抗组（51%）（均P<0.001，图2）。半数PCSK9单抗使用患者对治疗方案不依从。
图2. 英克司兰组治疗6个月依从性好的比例显著优于两种PCSK9单抗组
该真实世界研究提供了英克司兰在美国使用的早期证据，证实较PCSK9单抗相比，新起始英克司兰能显著提升患者6个月治疗依从性。
2、一年两针*，英克司兰长期有效控制血脂
美国Metro数据库的一项回顾性分析评估了英克司兰在真实世界中的治疗依从性以及降低LDL-C的有效性[2]。研究收集2022年3~11月起始英克司兰治疗的患者数据，随访至2023年5月。研究终点包括接受第2针、第3针治疗的患者比例及LDL-C自基线的降幅。
研究共纳入562例患者，基线平均年龄70.6岁，88%有ASCVD病史，11%合并杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），平均LDL-C 147.6 mg/dl（3.79 mmol/L）。起始英克司兰治疗前，96.8%患者曾接受他汀治疗；32%患者曾接受PCSK9单抗治疗，但治疗6个月内PCSK9单抗停用率高达92.1%。
结果显示，95%患者接受了英克司兰第2针治疗，84%患者接受了第3针治疗（图3）。患者接受3针注射意味着患者已接受至少15个月的优效降脂治疗，而现有包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂及PCSK9单抗在内的传统降脂药物持续接受1年治疗的比例均不尽如人意。
图3. 患者接受英克司兰治疗情况
治疗期间，英克司兰组患者与基线相比LDL-C平均降幅近50%（图4）。这提示，英克司兰在复杂的真实世界中依然成功实现长期稳定降低血脂水平。
图4. 英克司兰治疗显著降低LDL-C水平
英克司兰在真实世界具有非常高的长期治疗依从性，能显著降低LDL-C水平，这与既往ORION系列临床研究结果相一致。
二、英克司兰破局ASCVD患者血脂管理困境
1、ASCVD长期血脂达标率低，联合治疗比例低及依从性差是关键因素
目前，我国ASCVD患者血脂管理现状不容乐观，以治疗急迫度最高的急性冠脉综合征（ACS）患者为例，DYSIS II ACS China显示，我国ACS患者降脂治疗模式主要为90%以上的中等强度他汀单药治疗；ACS患者入院时LDL-C达标率仅为17.1%，出院6个月后达标率为41.2%[3]。在导致LDL-C达标率低的原因中，治疗依从性差是不容忽视的关键因素。
临床实践中，他汀单药方案难以满足ASCVD患者长期血脂管理需求。他汀类药物虽为基石治疗药物，但存在6原则鸿沟，且很难坚持长期治疗。对他汀类药物使用者依从性分析显示，治疗12个月后患者他汀类药物平均PDC仅为0.20[4]。PCSK9单抗用药需每月注射1~2次，在真实世界应用仍面临长期依从性挑战。中国真实世界研究显示，接受PCSK9单抗治疗的患者在3个月内停用PCSK9单抗的比例高达83%，频繁注射不适应是最主要的停药原因[5]；6个月内患者接受PCSK9单抗治疗的平均治疗时间仅4.4周，平均接受剂数仅3.3次[6]。
降脂治疗依从性差不仅影响LDL-C达标，还会导致血脂水平波动，影响血脂累积暴露量，增加主要心血管不良事件（MACE）发生风险[4，7]，数据显示，与PDC<0.5的患者相比，PDC≥0.5的患者MACE发生风险降低37%（校正HR 0.63，95%CI：0.41~0.98）[4]。国内外血脂指南/共识因此提出长期达标是应该认真贯彻的重要理念[8]（Lower for longer）。在血脂管理强调LDL-C长久平稳达标的新理念下，临床亟需新型降脂疗法来改善依从性，提高达标率。
2、明显提升依从性和达标率，英克司兰或为长期血脂管理带来新变革
对ORION-10/-11研究的事后汇总分析显示，在近期发生过心肌梗死（MI）的患者中，英克司兰治疗510天，可显著降低LDL-C达52.6%，LDL-C<1.8 mmol/L达标率82.4%；接受第1针注射后第90天，LDL-C<1.4 mmol/L达标率即可达到61%[9]。
ORION-8研究中，受试者最长接受了6年以上的英克司兰治疗，LDL-C水平自基线平均降幅约50%，约80%患者LDL-C达标，证实该药长期应用可持久强效平稳降脂，提高LDL-C长期达标率[10]。更为可喜的是，对于临床真正关注的降低心血管事件风险获益，英克司兰也表现出了巨大潜力。对ORION-9/-10/-11研究个体受试者数据的汇总分析显示，在MACE这一探索性终点方面，英克司兰显著降低复合MACE风险25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）[11]。目前更大样本的硬终点心血管结局试验（CVOT）正在进行中，令人期待。
三、结语
全新一类siRNA降胆固醇药物英克司兰于2023年8月22日在我国获批上市，拥有一年两针*的独特优势，在既往ORION系列临床研究中已证实能够强效降脂且安全耐受性良好，本次AHA年会上英克司兰助力患者长期血脂依从性提升再添力证，其治疗依从性显著优于PCSK9单抗。英克司兰的出现，或将打破心血管疾病等慢病治疗频繁用药带来的依从性管理束缚，助推血脂管理产生突破性变革，有望成为ASCVD长期用药模式的里程碑式开端。期待更多患者能从这种高效、安全、简便的创新降脂疗法中获益，助力实现长久平稳的血脂达标，推动心血管事件下降的拐点早日到来！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. Charlene Niu， et al. Six-Month Adherence Among Early Inclisiran Initiators vs. Anti-PCSK9 mAbs Users: A Retrospective Analysis of US Claims Databases. Presented at AHA2023 meeting. Mo3251.
2. Nihar R Desai， et al. The Adherence and LDL-C Lowering Effect of Inclisiran Among Patients Who Received Treatment at Outpatient Clinics .Presented at AHA2023 meeting. Mo3250.
3. Gong Y， et al. Clin Cardiol. 2021; 44(11): 1575-1585.
4. Zhao B， et al. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20: 282.
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6. Yuan Gao， et al. Presented at the European Stroke Organisation Conference. 2023; Munich， Germany.
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8. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年). 中华心血管病杂志. 2023; 51(3): 221-255.
9. Landmesser U， et al. Atherosclerosis. Published: October 18， 2023. doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2023.117354.
10. R Scott Wright. ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients. Presented at Late-Breaking Science Session “Late-breaking science on pharmacology”. 28 August， ESC Congress 2023.
11. Ray KK， et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.
审批码LEQ0012773-37686，有效期至2024-11-13，资料过期，视同作废