Inclisiran是全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物，三项全球Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11）结果证实，inclisiran每年仅需皮下注射两针，即可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平[1-3]。然而，应用inclisiran降低LDL-C是否可转化为降低心血管事件风险的临床获益呢？在心血管结局研究（CVOT）揭晓最终答案之前，我们或可从近日最新发表的一项探索性分析中窥见端倪。这项对ORION Ⅲ期研究个体受试者数据的汇总分析于11月4日在线发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J），探索性终点分析显示inclisiran可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险25%[4]。本刊特邀西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授进行解读与点评。
一、研究方法：汇总3项ORION Ⅲ期研究个体数据，以MACE为预先设定的探索性终点
本研究基于ORION-9、ORION-10和ORION-11三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，受试者包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危（定义为2型糖尿病、家族性高胆固醇血症、或Framingham心血管风险评分≥20%）患者，均已接受最大耐受剂量他汀治疗。受试者按1:1比例随机接受284 mg inclisiran或安慰剂治疗，在第1天、第90天以及此后每6个月给药一次，持续18个月。
MACE作为预先设定的探索性终点分析，包括非判定的心血管死亡、心搏骤停、非致死性心梗、或致死性和非致死性卒中，根据国际医学用语词典（MedDRA）评估。
二、研究结果：inclisiran显著降低LDL-C水平，并显著降低MACE风险25%
01
基线特征
三项研究根据意向性治疗（ITT）分析，共纳入3660例患者，其中inclisiran组1833例，安慰剂组1827例。平均年龄64岁，32.5%为女性，约85%为ASCVD患者。在ASCVD患者中，89.5%（n=2782）既往或现患冠心病，16.4%（n=511）有脑血管病，10.5%（n=325）有外周动脉疾病，37.4%（n=1162）有糖尿病。基线时，94.0%（n=3441）的患者接受降脂治疗，其中91.8%（n=3361）接受他汀治疗，73.8%接受的是高强度他汀治疗；平均LDL-C水平为2.88 mmol/L。
02
降脂疗效分析：
inclisiran显著降低LDL-C水平超50%
经安慰剂校正后，第90天时inclisiran较基线LDL-C相对降幅为50.6%（95%CI：-52.3~-49.0；P<0.0001），绝对降幅为1.37 mmol/L（95%CI：-1.42~-1.33；P<0.0001）。同时，inclisiran治疗的LDL-C降幅在整个研究期间维持稳定。经安慰剂校正后，第540天时inclisiran较基线LDL-C相对降幅为51.4%（95%CI：-53.4~-49.4；P<0.0001），绝对降幅为1.38 mmol/L（95%CI：-1.44~-1.33；P<0.0001），如图1所示。
图1. 第90天（A）和第540天（B）inclisiran组较基线的LDL-C相对降幅和绝对降幅
03
探索性分析：
inclisiran显著降低MACE风险可达25%
对18个月内总计3655例患者进行安全性人群分析，共303例患者经历了MACE（inclisiran组131例，对照组172例）。其中，致死性和非致死性心梗为74例（inclisiran组33例，对照组41例），致死性和非致死性卒中为28例（inclisiran组13例，对照组15例）。
第540天时，Kaplan-Meier法估计的两组MACE发生率分别为7.4%（inclisiran） vs. 9.5%（对照组），致死性和非致死性心梗发生率为1.9%（inclisiran）vs. 2.3%（对照组），致死性和非致死性卒中发生率为0.7%（inclisiran）vs. 0.9%（对照组）。Cox回归分析显示，inclisiran组MACE风险显著降低25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）；致死性和非致死性心梗（HR 0.81，95%CI：0.51~1.29）以及致死性和非致死性卒中（HR 0.80，95%CI：0.39~1.67）也有减少的趋势（图2）。
图2. Kaplan-Meier曲线的累积事件发生率（安全性分析）
A：MACE；B：致死性和非致死性心梗；C：致死性和非致死性卒中
此外，心血管事件各终点风险的OR值也得出了与Kaplan-Meier时间-事件分析相一致的结果，分别为MACE（OR 0.74，95%CI：0.58~0.94）、致死性和非致死性心梗（OR 0.80，95%CI：0.50~1.27）、致死性和非致死性卒中（OR 0.86，95%CI：0.41~1.81）。
这项对ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的汇总分析提示，inclisiran可能通过降低LDL-C为患者带来潜在的心血管风险获益，但鉴于研究中MACE仅作为探索性终点进行安全性分析，因此需要CVOT研究（ORION-4、VICTORION-2 PREVENT）进一步验证。
三、Inclisiran：全球首个小干扰RNA降脂药物，源自诺奖的独特作用机制
Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物，其作用机制是基于生物体内天然的RNA干扰机制，并经过巧妙设计以确保其精准靶向作用于特定基因表达的调控。RNA干扰疗法源自诺奖，2006年美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖[5]。RNA干扰作为生物体内实现基因精准调控的一种机制，其利用内源、外源或病毒来源的双链RNA作为模板，胞内现有的蛋白机制作为执行者，最终可特异性降解与模板相配对的mRNA。值得注意的是，RNA干扰仅发生于细胞质中，不影响原有DNA序列或其他基因表达，因此小干扰RNA药物并非基因药物[6，7]。
Inclisiran正是通过利用RNA干扰机制，从上游精准阻断肝脏PCSK9蛋白的合成，从而使肝细胞表面LDL受体表达增加，降低血液LDL-C水平[8-10]。
四、专家点评
众所周知，高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素。目前公认血脂管理，尤其是LDL-C降低，是心血管获益的基础。既往降脂研究证实，LDL-C每降低1 mmol/L，心血管事件获益22%[11]；最新研究发现，降脂治疗时间越长，LDL-C每降低1 mmol/L带来的心血管事件获益越大[12]。因此，未来血脂管理在追求更低LDL-C目标的同时，也应重视更长更稳的血脂达标（Lower for Longer）。
目前，降脂治疗已逐步迈入精准靶向的小核酸时代。小干扰RNA作为一类源自于诺贝尔奖的药物，正成为心血管领域一颗冉冉升起的新星。Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物，既往Ⅲ期临床研究已证实其一年两针，即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低，降幅达50%以上，同时安全耐受性良好[1-3]。2022 AHA年会上新发布的ORION-3研究，作为其首项前瞻性长期临床研究，进一步证实了inclisiran长达4年的长期疗效和安全性[13]。
然而，降低LDL-C的最终目的是为了降低心血管事件风险。目前，关于inclisiran降低LDL-C的作用是否能真正转化为心血管获益成为临床关注的焦点。EHJ杂志新发表的这项汇总分析以MACE为探索性终点，结果表明inclisiran可显著降低MACE风险达25%。尽管尚不能下最后的结论，但该研究结果至少释放了积极信号，为我们预估该药的心血管获益增强信心。目前，inclisiran的两项心血管结局研究——ORION-4（NCT03705234）和VICTORION-2 PREVENT（NCT05030428，中国参与）正在进行中，让我们共同期待！
参考文献
1. Ray KK， Wright RS， Kallend D， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
2. Raal FJ， Kallend D， Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
3. Wright RS， Ray KK， Raal FJ， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
4. Ray KK， Raal FJ， Kallend DG， et al. Eur Heart J. 2022 Nov 4; ehac594.
5. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/.
6. Lu D， Thum T. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(11): 661-674.
7. Crooke ST， Witztum JL， Bennett CF， et al. Cell Metab. 2018; 27(4): 714-739.
8. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.
9. Lancellotti P， Oury C. N Engl J Med. 2017; 376(18): e38.
10. Do RQ， Vogel RA， Schwartz GG. Curr Cardiol Rep. 2013; 15(3): 345.
11. Ference BA， Ginsberg HN， Graham I， et al. Eur Heart J. 2017; 38(32): 2459-2472.
12. Wang N， Woodward M， Huffman MD， et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2022; 15(6): e008552.
13. Kausik K Ray， et al. Efficacy and Safety of Twice-Yearly Subcutaneous Inclisiran in Patients With High Cardiovascular Risk and Elevated Low-Density Lipoprotein Cholesterol up to 4 Years-The ORION-3 Trial. Presented at AHA 2022 meeting.
专家简介
袁祖贻 教授
西安交通大学第一附属医院
教授，主任医师，博士生导师，心血管病学博士，日本京都大学博士后。国家杰出青年基金获得者。现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长。
主要学术任职：中华医学会心血管病学分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长，中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长，中国老年医学会心血管病分会副主任委员，国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席，陕西省医学会心血管病分会主任委员，中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席，陕西省心血管专科医师联盟主席。《中国动脉粥样硬化杂志》《中国分子心脏病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》副主编。
主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究，先后承担国家“973”项目、国科金重点与杰青项目、科技部重点研发项目、科技部重大慢病管理项目等，在国际顶级刊物包括Nature Medicine、Circulation、JACC、Cir Res、Euro Heart J、AJRCC等发表论文200余篇，获卫生部有突出贡献专家称号，享受国务院政府津贴。
MCC号INC22112068有效期2023-11-23，资料过期，视同作废。