温州医科大学附属第二医院 朴哲浩教授团队
COAPT和MITRA-FR研究的结果均发表于2018年，进而引发了一场关于哪些患者群体能从经导管二尖瓣修复治疗中受益的激烈辩论，主要是因为两个随机对照试验（RCT）对几乎相同的心力衰竭（HF）合并继发性二尖瓣反流（MR）患者组采用相同的MitraClip（Abbott Vascular）器械和技术，但产生了相反结果。对两项结果看似矛盾的MitraClip随机临床研究的分析，有助于介入心脏病学家识别心力衰竭领域经导管二尖瓣边缘对边缘修复（TEER）的最佳适应证。
美国纽约哥伦比亚大学Susheel Kodali教授
Susheel Kodali教授在TCTAP 2022会议中指出：“我们必须问自己，TEER联合MitraClip是否可中断或减缓左心室容量负荷过重导致功能性二尖瓣反流（FMR）的恶性循环的进展，后者会增加容量过负荷和过度扩张，从而加剧HF等”。
“HF治疗已历经十多年。最初只是使用利尿剂，然后是神经激素、β受体阻滞剂、ACE抑制剂等药物。所有这些治疗均改善了功能状态，有时这种改善可持续数年；然而，问题是当功能状态失代偿时，MitraClip在指南确定的药物治疗（GDMT）、左心室辅助装置（LVADs）和心脏移植中的位置如何?”
通过COAPT和MITRA-FR研究分析，Kodali教授简略的制定了一个标准，指出具体的患者特征，包括：尽管接受了最佳的GDMT， HF症状仍持续存在；良好的解剖结构——缺少钙化，裂隙，宽的反流束，较小的二尖瓣解剖学（MVA）；不成比例的MR。
“如果我们总结经验教训，使用MitraClip治疗不断恶化的HF患者，尽管有GDMT确实起到持续的临床效益，转化为生活质量的效益。晚期接受TEER的患者，以及肺动脉高压或残余梯度的患者也受益。但我们需要未来的研究来确定适应证是否应扩大到有解剖限制或早期治疗的人群”。
同时，美国罗伯斯医疗中心Saibal Kar教授在大会上讨论，他为TEER设定了明确界限:“MitraClip在中等风险患者中是合理的，而非高风险患者。至少在美国是这样，在中等风险的情况下，通过对比夹闭术和外科手术，试验表明它合理”。
他补充说:“相信，有些解剖结构通过外科手术效果会更好，比如前二尖瓣脱垂”。虽然他重申MitraClip适用于中等风险患者，但他也表示在低风险TEER方面存在问题，而且“还没有准备好”。
揭开继发性MR的HF患者的MitraClip之谜
这两项截然不同的研究结果—COAPT为阳性而MITRA-FR为中性，促使大量的数据筛选，以确定临床实践中的最佳TEER适应证。
治疗HF的心脏病学家有时必须在没有针对特定患者群体的所有证据的情况下做出治疗决定，这个模糊的灰色地带也延伸到继发性MR的HF非外科手术治疗。
我们面临的挑战是向前迈进，而非在患者多次药物治疗失败后等待太久。Susheel Kodali教授说：MR是一种二尖瓣没有正确接合的情况，或没有紧密地聚集在一起来关闭，导致血液回流到心脏而非流出身体。重度MR可阻断血液流向身体其他部位，导致HF症状恶化。
但Kodali教授指出MR“不是单一的疾病单元”。可分为二尖瓣叶病变引起的原发性MR，也可分为冠状动脉病变引起的左心室（LV）或左心房（LA）继发性MR（也称为功能性MR）。
继外科手术修复之后，使用MitraClip的TEER正成为除原发性MR外，继发性MR的一种日益流行的经导管治疗方法。
2013年，MitraClip获得了美国食品药品管理局（FDA）的初步批准，用于原发性MR和二尖瓣手术高风险患者。
2019年3月，FDA进一步扩大了MitraClip的适应证，适用于尽管接受最大耐受能力的GDMT，仍有中度至重度或重度继发性MR症状的HF患者。
MitraClip预计试验结果会像过山车一样起伏不定
在COAPT，MITRA-FR进行对照研究之前，在2011年发表在《新英格兰医学杂志》的Abbott Vascular-funded EVEREST II试验显示，MitraClip在手术高危患者中与外科手术相比显示出优越的安全性和类似的结果，随后引起了极大关注。
但在2018年8月，Jean-François Obadia教授（Civils Hospices of Lyon， Lyon， France）及其同事发表在NEJM的MITRA-FR（Percutaneous Repair with the MitraClip Device for Severe Functional/Secondary Mitral Regurgitation）结果显示，MitraClip和GDMT与单独GDMT之间无显著差异，降低预期。
前瞻性随机对照试验MITRA-FR研究，由法国卫生部和研究国家计划和雅培血管资助—入选304名HF合并重度继发性MR（定义为一个有效的反流的孔口面积（EROA）≥20 mm2或反流的体积（RV）>30 ml/beat）与LVEF 15%~40%的患者，调查HF 1年死亡率或非计划再次住院率。
MITRA-FR结果显示，与单纯药物治疗相比，MitraClip未显示出优势（OR=1.16， 95%CI：0.73~1.84， P=0.53）。两组间死亡（HR=1.11， 95%CI：0.69~1.77）和住院率（HR=1.13， 95%CI：0.81~1.56）也无显著差异。
然而，随着MITRA-FR研究的发表，COAPT（Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation）的研究结果也随之而来。美国西奈山伊坎医学院Gregg W. Stone教授及其同事于9月在NEJM进行了这项试验。
再次COPAT研究显示，与单纯GDMT相比，MitraClip降低了2年HF相关住院和全因死亡率风险。
多中心、平行对照、开放标签的COPAT试验纳入大约80个美国和加拿大医学中心的614名尽管接受最大耐受GDMT后仍有症状的中至重度（3+）或重度（4+）继发性MR的HF患者，这些患者分为MitraClip加GDMT （n=302）或单用GDMT （n=312）。
24个月随访结果“激动人心”，研究显示MitraClip组HF住院率为35.8%/年，对照组为67.9%/年，因此住院风险减少50%（HR=0.53， 95%CI：0.40~0.70， P<0.001）。
MitraClip还将24个月时全因死亡风险降低38% （Mitra 29.1% vs. GDMT 46.1%， HR=0.62， 95%CI：0.46~0.82， P<0.001）。
Kodali教授说：“COPAT的戏剧性结果出乎意料。结果曲线[设备组和对照组之间]在1年后开始分离，但在MITRA-FR中看不到这种分离。尽管HFrEF患者中使用ACE抑制剂、沙库巴曲/缬沙坦、β受体阻滞剂等已被证明可降低死亡率，这些患者接受MitraClip治疗，但仍取得积极结果”。
这些期待已久的结果不可避免地引起了心脏病学家的广泛讨论和对试验结果的交叉审查。现在，人们的目光集中在即将到来但仍在进行的RESHAPE-HF2试验。
继发性MR不同的入组标准导致不同结果
比较MITRA-FR，COAPT两个试验，Kodali教授说，这两个研究实际有不同的患者群体。
首先，MITRA-FR的患者数（n=304）小于COAPT （n=614）。重度MR的入选标准也不同。MITRA-FR使用欧洲指南（EROA>20 mm2或RV>30 ml/beat），而COPAT使用更严格的美国指南标准（EROA>30 mm2或RV>45 ml/beat）。
因此，MITRA-FR的平均EROA为31±10 mm2，而COAPT的平均EROA为41±15 mm2。平均左室舒张末期容积（LVEDV）在MITRA-FR中也较大（135±35 ml/m2 vs. 101±34 ml/m2），表明患者LVs较大且MR较轻。
Kodali教授说:“我们必须仔细考虑左室功能障碍的范围和幅度，因为两个EROA相同为30 mm2的患者可能从不同的治疗中获益。例如，两名同为EROA 30 mm2的患者，但LVEF和LV大小/几何不同（正常到严重异常），将需要不同的治疗，从MR矫正到LVAD、移植或临终关怀”。
“患者临床预后取决于手术结果。如果术后有残余MR（3+或4+），临床预后不佳，与GDMT相似。但如果术后残余MR小于2+，则患者预后良好。后期使用MitraClip治疗的结果也与早期（初始）治疗相似”。
“我们也可从交叉模式中学到一些东西。2年终点后，58例患者被允许转入MitraClip手术。尽管他们入组已2年，但96%的患者2+ MR急性结果良好。即使是后来的治疗也能转化为类似的临床效益，这表明我们应关注早期治疗。现在的挑战是积极向前走，而非在患者接受长期药物治疗失败的情况下等待太久”。
Saibal教授最后说:“总之，病例的选择和手术过程中对细节的把握是手术成功的关键。病例选择依据病因、MR严重程度、手术风险和形态学标准。最重要的是，你需要知道什么时候停止手术，要避免哪些情况发生”。
Saibal教授在演讲中强调，二尖瓣口面积小于3.5 cm2；类风湿MR合并瓣膜融合；二尖瓣钙化；无法治疗重度TR；近期感染性心内膜炎；或先天性二尖瓣裂（心内膜垫缺损）的患者应避免使用MitraClip治疗。
Saibal教授最后说，有一个好的手术辅助影像医生也很重要，指出影像医生和介入心脏病医生一样重要甚至更重要。
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